Tratamento Clínico na Estenose Aórtica – Parte I

A Estenose Aórtica (EAo) calcífica acomete principalmente indivíduos > 65 anos, sendo que a esclerose aórtica (seu precursor) é encontrada em até 25% dos pacientes nesta faixa etária. Apesar de numerosos estudos envolvendo potenciais alvos terapêuticos farmacológicos, nenhuma terapia medicamentosa mostrou-se efetiva na Estenose Aórtica até o presente momento. Assim, a abordagem destes casos volta-se à substituição valvar, seja cirúrgica ou percutânea, com resolução da obstrução mecânica causada pela estenose.

O avanço no conhecimento da fisiopatologia da doença permitiu a identificação de promissores alvos terapêuticos a serem testados. Sabe-se que na estenose aórtica ocorrem duas fases: a etapa de iniciação e a fase de propagação.

Na iniciação, semelhante ao que ocorre na aterosclerose, há importante acúmulo de apolipoproteínas B no subendotélio, com oxidação lipoproteica e ativação da cascata inflamatória. Além disso, o estresse mecânico (shear stress) também exerce importante papel nesta etapa. Os fatores de risco, inclusive, mostram-se semelhantes entre estenose aórtica e aterosclerose: idade, dislipidemia, diabetes mellitus, tabagismo, hipertensão arterial e obesidade. Já na fase mais tardia, ou propagação, ocorre fibrose dos folhetos valvares e calcificação com espessamento, com ativação de vias moleculares relacionadas ao metabolismo mineral, especialmente do cálcio.

Assim, o conhecimento acerca da expressão genética e dos mecanismos biomoleculares envolvidos em cada uma destas etapas permitiu a identificação de alvos terapêuticos potenciais para prevenção e tratamento da estenose, de acordo com a fase da doença em que se encontra o paciente. Discutiremos, abaixo, os principais alvos conhecidos até o presente momento:

• Terapia de redução lipídica: embora a terapia com estatinas tenha se mostrado ineficaz na progressão e na redução de mortalidade da Estenose Aórtica nos estudos clínicos prévios, a redução de Apolipoproteínas-B (Apo-B) poderia exercer potencial efeito benéfico pelos seguintes mecanismos – redução do acúmulo de colesterol, inibição da infiltração de macrófagos e redução da mineralização dos folhetos valvares. Paralelamente, estudos observacionais viram que pacientes com níveis elevados de Lp (a) mostram evolução mais rápida da doença, podendo se beneficiar potencialmente com inibidores da PCSK9 e da Lp (a). Assim, estudos randomizados e controlados são necessários para avaliação do potencial terapêutico destas drogas em pacientes com estenose aórtica e elevados níveis de Lp (a).
• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona: de modo semelhante ao que acontece na insuficiência cardíaca de fração de ejeção reduzida, este sistema tem implicação direta no remodelamento cardíaco e na fibrogênese. Assim, drogas que atuem inibindo este eixo poderiam exercer efeito benéfico, reduzindo o processo pró fibrótico tanto nos folhetos valvares quanto no miocárdio. O estudo ARBAS, que encontra-se atualmente em fase de recrutamento, está investigando se o uso de Bloqueadores do Receptor de Angiotensina irá reduzir a progressão de doença na valva aórtica e a fibrose miocárdica.
• Alvos metabólicos: inibidores da DPP4 e tiazolidinedionas também representam potenciais terapias para Estenose Aórtica. A disfunção endotelial sabidamente pode levar à superexpressão de DPP4, que poderia, em última instância, cursar com ativação de mecanismos osteogênicos na valva aórtica (ou seja, deposição de cálcio nos folhetos). Já as tiazolidinedionas podem reduzir a expressão de receptores para ocorrência de glicosilação, que ativam a cascata inflamatória. Entretanto, esses efeitos dos antidiabéticos derivam somente de estudos pré-clínicos e estudos mais robustos são aguardados para avaliar seus potenciais benefícios.

Na próxima semana vamos dar seguimento à demais possibilidades de alvos terapêuticos na Estenose Aórtica.