Novos fatores de risco para Estenose Aórtica

Horizontes genéticos

A Estenose Aórtica (EAo) é a doença valvar aórtica adquirida mais frequente e para a qual a cirurgia é indicada nos países desenvolvidos. Segundo as publicações mais recentes a doença afeta de 2 a 5 % da população idosa, com uma incidência anual de casos de EAo grave em torno em torno de 4-7% ao ano em pacientes com mais de 65 anos.

Com o envelhecimento da população esses números tendem a aumentar com os anos. Assim como as doenças cardiovasculares aumentam com a idade, outras doenças crônico-degenerativas como os cânceres (sólidos ou hematológicos) também aumentam. Novos estudos vêm buscando denominadores comuns entre essas doenças, nesse intuito um aprofundamento na genética tem acontecido correlacionando-se às doenças cardiovasculares.

A hematopoiese clonal de potencial indeterminado do inglês clonal haematopoiesis of indeterminant potential (CHIP) surge quando células-tronco hematopoiéticas de indivíduos saudáveis adquirem mutações em genes condutores comumente mutados em neoplasias hematológicas. As células portadoras dessas mutações se expandem e podem formar clones detectáveis no sangue periférico. Quando temos mais de 2% de leucócitos mutados no sangue periférico definimos CHIP, e tal situação afeta mais de 10% dos septuagenários.

Recentemente foi demonstrado que nessa população com CHIP observamos um aumento da mortalidade por todas as causas, e por doenças cardiovasculares esse achado é duas vezes maior que na população geral que não possui tais as mutações.  Na América do Norte, Europa e em menor proporção nos outros países onde o Brasil está incluído, a cardiopatia valvar aórtica de etiologia calcífica tem predominado.

A doença valvar aórtica calcífica (DVAC) descreve um espectro clínico vasto da doença, variando do espessamento e fibrose precoce dos folhetos à calcificação acentuada com estenose importante com comprometimento hemodinâmico levando ao declínio da função ventricular esquerda. Uma vez atribuídas à degeneração relacionadas à idade, agora entendemos que os fatores de risco cardiovascular tradicionais também estão associados a DVAC, como aterosclerose, LDL elevado, hipertensão, tabagismo, diabetes e doença renal crônica.

Estudos têm demonstrado mecanismos similares na patogênese da aterosclerose e DVAC, incluindo mecanismos associados a células inflamatórias como macrófagos e células T que medeiam o espessamento e calcificação dos folhetos. Nesses estudos foram utilizados camundongos com mutações que aumentam a susceptibilidade à aterosclerose projetados para ter mutações CHIP em células mieloides quando comparados a animais sem as mutações, após submetidos a uma dieta aterogênica tiveram um aumento considerado de lesões ateroscleróticas.

Em publicação recente inédita sobre o assunto no European Heart Journal, Mas-Peiro et al. têm o intuito de aprofundar a compreensão dos papéis do CHIP e da inflamação nas doenças cardíacas, com enfoque na doença valvar calcificada e  estenose aórtica grave.

Foi realizado um estudo de coorte com 279 pacientes com estenose aórtica tratados com implante transcateter da valva aórtica (TAVI), onde foram observados os pacientes com as mutações nos dois genes mais comuns do driver CHIP, DNMT3a e TET2, em comparação com populações da mesma idade sem CHIP, e demonstram que a presença dessas mutações está associada a piores resultados, incluindo aumento da mortalidade durante um período médio de acompanhamento de 8 meses. Dos 279 pacientes da coorte, 93 (33%) tinham mutações DNMT3a ou TET2. Os pacientes com as mutações tiveram um aumento de três vezes na mortalidade cardiovascular em comparação com pacientes não-CHIP.

No estudo Mas-Peiro com DVAC, essas mutações agem através de mecanismos divergentes que convergem no aumento de vários aspectos da inflamação. A explicação para o que acontece com essas mutações condutoras em pacientes CHIP pode estar no fato da expresão de um número aumentado de monócitos não clássicos na circulação, que são os que expressão CD14dim e CD 16++, os mesmos que são expressos na atividação da inflamação com liberação de alto níveis de citocinas pró inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral (TNF) α, IL-1β e IL-8. Os resultados desse primeiro trabalho corroboram a hipótese de que as mutações somáticas em células hematopoiéticas devido a mutações nos genes DNMT3A e TET2 podem estar significativamente associadas a progressão da estenose aótica degenerativa com um pior resultado clínico a médio prazo, mesmo após a substituição valvar com sucesso pelo TAVI.

Estudos futuros terão que validar essas descobertas em coortes maiores e testar se uma terapia anti-inflamatória direcionada pode ser uma valiosa estratégia de tratamento em portadores de driver DNMT3A ou TET2 com estenose aórtica degenerativa grave submetida a TAVI.

Agora surgem alguns apontamentos:

A Estenose Aórtica é uma doença relacionada com a idade, nesse sentido com o envelhecimento da população teremos uma explosão de casos nos próximos anos no mundo todo incluído o Brasil.

Além dos fatores clássicos conhecidos como HAS, DLP, DM e DRC, surgem os fatores genéticos relacionados a algumas mutações específicas.

Sabemos que não temos terapia medicamentosa para EAo acentuada no atual momento. Talvez testar uma terapia imune seja o futuro, ainda não sabemos, mas nós do The Valve Club estamos vigilantes para o desenrolar dessa história.

Literatura sugerida:

1. Lin, A. E., Libby, P., & Ebert, B. L. (2019). A new opening on aortic stenosis: predicting prognosis with clonal haematopoiesis. European Heart Journal.

2. Mas-Peiro, S., Hoffmann, J., Fichtlscherer, S., Dorsheimer, L., Rieger, M. A., Dimmeler, S., Zeiher, A. M. (2019). Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. European Heart Journal.


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